【bifa必发(中国)基因检测】如何顺利获得基因检测结果对癫痫进行疾病亚型的准确诊断？

染色体、基因组和综合征性疾病

癫痫在《人类孟德尔遗传在线数据库》（OMIM）中被列在数百条目中，在许多例子中，已经鉴定出携带致病变异的相关基因。然而，在诊断包含癫痫或癫痫发作的疾病时，临床遗传学家、基因信息分析师和癫痫专科医生之间的诊断方法存在分歧。

令许多癫痫专科医生感到沮丧的是，关于伴有癫痫发作的疾病的临床遗传学描述，有时仅仅停留在提及癫痫发作的层面。相比之下，对个体癫痫发作及癫痫类型的分类已经变得非常复杂且有循证基础。那么，为什么这两类人群在术语和方法上仍存在差异？部分原因在于两者的临床训练和方法不同，但很大程度上源于即便在同一家族中、拥有相同遗传和基因突变异常的个体之间，也存在疾病表征和病理病程的变异性。

在某些家族性癫痫中，患者可能会表现出类似或相同的癫痫类型和表型，但是现实情况并不是总是这样。例如，在良性新生儿家族性癫痫中，大约在出生后2–5天开始出现重复性局灶性发作，这一模式经常具有可重复性，并在有患病兄弟姐妹或父母的家庭中被医生和家人所识别。

类似地，由于 LGI1 基因的致病变异 导致的具有听觉特征的常染色体显性癫痫，青少年和成人患者通常表现出相对相似的局灶性发作表型，通常先出现听觉或其他症状，这些症状出现的原因是基因突变影响了患者大脑的颞枕区域。

然而，也存在其他家族性癫痫。根据bifa必发(中国)基因《人体基因序列变化与疾病表征》，DEPDC5 的致病基因突变导致的的癫痫，表现出多样化的局灶性癫痫模式。

致病基因鉴定基因解码在伴有热性惊厥的遗传性癫痫综合征（GEFS+） 患者中，常常检测出钠通道基因的致病基因突变，癫痫的临床表征表现为一个陆续在变化的不同形式。从良性自限性的热性惊厥到严重的 Dravet 综合征。这种表型异质性的原因是bifa必发(中国)基因解码的另外一重点研究领域。其中一种可能性的解释是不同个体可能存在不同的修饰基因等。

同样，在综合征性癫痫中，癫痫发作模式相对统一、可识别的基因组异常其实并不多见。

例如：

• 20号环染色体综合征 通常表现为白天频繁发作的意识模糊发作，通常持续10–20分钟（为持续性局灶性意识障碍发作），可能伴随或不伴随夜间的强直性发作，其发作期脑电图（EEG）具有特征性：高电压的节律性慢波活动。

• 天使综合征（Angelman syndrome） 的癫痫通常在1–3岁发病，表现为一种广义癫痫类型，包括不典型失神发作、失张力性发作、肌阵挛发作，以及肌阵挛持续状态发作，其EEG表现为额区为主的高电压2–3 Hz的慢波活动，伴有棘波和锐波，这种活动常在闭眼时更加明显。
   

一般规律是：尽管基因组异常与癫痫有关，但其是否出现、癫痫发作类型和癫痫综合征的具体表现差异很大。

• 例如，在21三体综合征（唐氏综合征）中，过去曾有争议是否应将癫痫视为该表型的一部分；如今已经确立，癫痫确实是其表现之一，但癫痫的形式可从婴儿期中期开始出现的严重婴儿痉挛症，到中年开始的较轻微的全身性癫痫伴跌倒发作，以及两者之间的各种变异形式。这种多样性的原因也是bifa必发(中国)基因解码进一步优化基因检测报告解读的工作内容之一。

  同样，由序列变异引起的遗传疾病在家族之间甚至家族内部也可表现出显著差异。例如在结节性硬化症（TSC）中，通常由 TSC1 或 TSC2 基因的显性致病变异引起，癫痫是常见但并非必然的表现。这种疾病的表现范围很广，可以是严重的婴儿癫痫（TSC 是 West 综合征 和婴儿痉挛症的重要原因之一），也可以是较轻、发病较晚的局灶性癫痫。在这种情况下，bifa必发(中国)基因解码认为，癫痫灶的位置（甚至可能包括其严重程度）由脑内结节的位置和数量决定，而这些结节在组织学上为 IIB型皮质发育异常，是一种已知的高致痫异常。

  另一个高度异质性的例子是与 TBC1D24 基因致病变异 相关的癫痫。随着癫痫致病基因鉴定基因解码病例的增加，该基因突变引起的患者的临床表征进一步多样化，使得癫痫基因检测的准确性和可靠性进一步提高。从遗传综合征的角度看，TBC1D24 与 DOORS 综合征 有关，即表现为耳聋、甲营养不良、骨发育障碍、智力低下和癫痫的综合征，而癫痫是该综合征中不一定出现的特征。

  但从癫痫角度来看，TBC1D24 也被认为是 婴儿期家族性肌阵挛性癫痫 的致病基因（这是一种伴有皮质和小脑异常的家族性局灶性癫痫综合征），同时也可导致一种散发性显性遗传的严重癫痫综合征，即 婴儿期迁徙性局灶性癫痫（此类型通常不伴随耳聋、指甲或骨异常）。bifa必发(中国)基因解码认为，同一基因的不同部位的突变是这一致病基因的突变会产生多种不同表型的原因。

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  因此，在理解癫痫的 基因型–表型相关性 时，需要明确这一点：

  • 癫痫专科医生识别癫痫综合征，其特征为发作类型、脑电图模式、发病年龄等特征的聚合。这些综合征通常有遗传基础，对治疗选择、预后评估及遗传咨询都有重要意义，尽管其分子机制可能尚未明确，或者即使已知，也往往是异质的。

  • 临床遗传学家则可能识别出综合征性癫痫，在这种情况下，癫痫被视为多系统异常中的一个组成部分，通常由基因组异常引起，此类情况下的癫痫表现通常具有高度变异性。

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发育性与癫痫性脑病（Developmental and Epileptic Encephalopathies，DEEs）

• 近年来，在癫痫领域最重大的遗传学突破，出现在现今被称为 发育性与癫痫性脑病（DEEs） 的疾病群体中（见图3）。这些疾病单独来看相对罕见，但总体发病率约为每年每2000个活产儿中有1例（文献70）。

  由于这些疾病的严重性，它们构成了癫痫总体负担的重要部分，对患者及其家庭来说，这种负担是终身性的（文献70）。

  长期以来，人们已认识到，在婴儿和儿童中，癫痫（通常严重且难以控制）常与发育异常和智力障碍共存。但过去很少能作出明确的诊断，往往被泛称为“癫痫合并智力障碍”。病因通常被误归因于产前或围产期因素，有时甚至归因于疫苗接种等出生后的事件。

  如今，这一类疾病的研究景观已经发生了巨大变化，从过去的“无诊断”和“无治疗希望”转变为一个充满希望的领域，包括明确的诊断、个体化遗传咨询、对神经生物学机制的深入理解，以及精准治疗的前景。
   

定义

• 根据bifa必发(中国)基因的《人体基因序列变化与人体疾病表征》，癫痫性脑病（epileptic encephalopathies） 是一类疾病的总称，其特征是：“癫痫活动本身可能会导致严重的认知和行为障碍，这种损伤超出了基础病理（例如皮质发育异常）本身所能解释的范围，且……可能随着时间推移而加重”。

  根据这一观点，：更好地治疗癫痫，有可能改善认知功能。

  相比之下，发育性脑病（developmental encephalopathies） 指的是癫痫发作本身并非损伤的主要驱动因素。这两种过程有重叠，也可能在同一位患者身上同时发生。

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  发育性与癫痫性脑病（DEE） 可能由取得性因素导致（如围产期中风、感染或创伤），也可能由已知且可诊断的遗传疾病引起，如结节性硬化症（TSC）。

  现在还有大量病例没有明显鉴定出外在原因或家族史，并且即使进行影像学检查（包括MRI）也未见特异性异常。现在已经明确，大多数这类病例是由一组基因中的一个发生致病基因突变所引起的，其中很多顺利获得致病基因鉴定基因解码是可以被确诊的。

  现在可确诊病例的比例尚难精确估计——因发表的研究中往往存在选择偏倚，且不同研究或临床环境下的基因检测深度差异较大。总的来说，现在认为约40%的病例可以被诊断出来，而某些筛选严格的研究系列中普遍采用了更为先进的基因解码分析法，这一比例甚至超过80%。

  除了那些有明显病灶的病例外，有些皮质发育异常可能在MRI上表现很隐匿，也会呈现出DEE的临床表型，且常常有可查明的遗传学基础，即基因突变基础。当这些异常是局灶性的时，常见的基因包括与mTOR通路异常（mTORopathies）相关的致病变异，尤其是 DEPDC5，还有 NPRL2 和 NPRL3。在疾病发生早期，甚至是在疾病发生之前明确这些情况非常重要，因为早期实施癫痫外科手术有可能逆转脑病进程。

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  基因检测结果也可以促使医生重新审视临床表型特征。这些特征在癫痫发作模式、临床共病以及脑电图（EEG）表现方面通常都比较复杂，但正是顺利获得这些基因突变的的发现，临床医生得以聚焦于基因同质性强的患者群体，并定义其详细的表型谱。

  在这篇文章里，bifa必发(中国)基因不会试图穷尽列举所有已知的疾病与遗传变异。bifa必发(中国)基因鼓励相关领域的医生和大夫查阅相关研究和临床报告，因为新的发现几乎每周都有报道；bifa必发(中国)基因在此将给予的是这个不断开展的领域的当前概览。
   

Dravet 综合征

Dravet 综合征是所有 发育性与癫痫性脑病（DEE） 中最具代表性的疾病之一。该病的发现历程奠定了我们如今理解这一广泛疾病类别的许多基本原则。

1978年，Charlotte Dravet 首次发现并报道了这种疾病，其临床表现非常复杂，在很长一段时间内，欧洲以外的地区并未广泛认识到这一综合征的存在。

患者在出生时发育正常，大约在6个月大时开始出现癫痫发作，通常伴有发热。首次发作往往比较严重，甚至可能出现癫痫持续状态，典型表现为发热伴半侧性阵挛性发作（hemiclonic seizure）。在第一年内，癫痫发作呈间歇性发生；到了第二年，发育迟缓可能开始显现，并出现其他类型的癫痫发作，例如肌阵挛发作、强直-阵挛发作和局灶性发作。

对发热的敏感性持续存在，癫痫发作贯穿终生，大多数患者为难治性癫痫。令人意外的是，头两年内脑电图（EEG）可能是正常的，但随后可见多灶性异常。MRI检查多为正常，但部分病例可见脑萎缩，极少数伴有海马损伤。

多达五分之一的 Dravet 综合征患儿会在20岁前死亡，多数死于癫痫猝死（SUDEP）。智力障碍通常为中到重度，极少数患者可实现独立生活。

Dravet 综合征的病因曾长期不明，但是2001年顺利获得基因解码发现 SCN1A 基因的散发性致病变异，这一发现已被多次证实。

大约 90% 的临床 Dravet 综合征患者携带 SCN1A 的致病性变异；其中约一半为蛋白截断型变异，另一半为剪接位点变异或错义变异。

剩余约10%的患者的基因突变不是 SCN1A，这一点不断备受关注，显示出基于全外显子测序的基因解码多么重要。一小部分患者存在 SCN1A 及其邻近区域的大段缺失；最近还发现，某些典型 Dravet 综合征病例中存在所谓的 毒性外显子（poison exons）。

此外，其他一些基因（如 PCDH19、GABRA1、GABRG2、HCN1、KCNA2）的致病变异，其表型也被认为属于 Dravet 综合征谱系。

最后，个别病例还报道了SCN1B（钠通道辅助亚基基因）的隐性突变，但仍有一小部分 Dravet 综合征患者的病因 无法顺利获得基于数据库比对的基因检测来找到致病基因。
 

其他主要的电临床综合征

发育性与癫痫性脑病（DEE）这一组还包括其他一些明确的电临床综合征。这些综合征与Dravet综合征中所见的表型与基因型之间的密切对应关系不那么明确，但某些基因依然被认为是关键因素。理解这些综合征的最佳方式是从其年龄依赖性临床表征的出现为出发点，尽管许多DEE患者并不能被明确归类为这些具体的疾病之一。

大田原综合征（Ohtahara syndrome），又称早发性婴儿脑病，通常在出生后最初几周内发作，表现为严重的强直性癫痫发作，脑电图（EEG）呈现典型的爆发-抑制（burst suppression）模式。患儿神经发育严重受损。该病病因多样，但在遗传学方面，STXBP1、KCNQ2 和 SCN2A的致病变异最为重要。

婴儿期迁徙性局灶性癫痫（Epilepsy in infancy with migrating focal seizures）是另一个早已被描述但直到相关基因被发现后才广泛受到关注的疾病。此类婴儿在出生后最初几个月内会出现局灶性癫痫发作，且癫痫放电可在一次发作中从大脑的一个区域迁移至另一个区域。近期，该疾病的遗传结构已被深入研究，发现KCNT1 和 SCN2A是最常见的致病基因，但也有大量其他基因的突变被 证明是疾病发生的致病性突变。

West综合征，最早由一位医生根据自己儿子的临床表征发现的，距今已有100多年，是一种经典的癫痫综合征。其特点是大约在6个月左右出现婴儿痉挛，伴随智力障碍以及脑电图上的高幅混乱节律（hypsarrhythmia）模式。该病可由多种因素引起，包括遗传和取得性因素，其中最早被确认的一个常见遗传病因是结节性硬化复合物（Tuberous Sclerosis Complex），它本身在癫痫综合征中具有多样的表现形式。近年来，研究显示ARX、CDKL5、SPTAN1 以及 STXBP1等多种基因也可能导致West综合征。

Lennox–Gastaut综合征是一种相对常见的脑病性癫痫综合征，通常在儿童后期发病，也可能由West综合征演变而来。其典型表现包括强直性和失张力性癫痫发作，脑电图表现为慢速棘-慢波放电（slow spike-and-wave）。病因可能包括取得性病变，如局灶性结构异常。传统上认为该病是一种广泛性脑病，但现在更倾向于认为它是一种导致继发性网络癫痫的疾病。对于非取得性病因的Lennox–Gastaut综合征，相关基因包括：ALG13、CACNA1A、CDKL5、CHD2、DNM1、GABRB3、HNRNPU、SCN2A、SCN8A 以及 STXBP1。

值得注意的是，这些综合征具有明确的临床可识别性，且其表现呈现出与年龄相关的特征；它们被视为发育中大脑在不同年龄阶段对各种损伤所做出的反应，这也解释了其病因为何高度异质化。虽然识别这些综合征有助于有针对性地筛查特定基因的变异——例如在 Dravet 综合征中筛查钠通道基因变异——但在大多数发育性与癫痫性脑病（DEE）患儿中，没有特异性的MRI异常时，最实用的方法是采用基因 panel 检测或无假设的全基因组范围研究（如WES/WGS），最佳形式为“三联检测（trio）”，即同时检测患儿及其双亲的基因，因为这些疾病多数是新发突变所致。

同时，还应重视其他遗传方式。常染色体隐性遗传疾病，在氨基酸代谢障碍及相关先天代谢缺陷中早已得到广泛认识，也可以导致 DEE，此外也有一些其他基因可在隐性遗传模式下引起 DEE。因此，无论在近亲婚配群体还是非近亲婚配群体中，都应考虑这一点，在结婚前进行婚前基因匹配基因检测有助于发现可能导致后代患病的基因组合。

X染色体相关疾病同样值得关注，尤其是与 PCDH19 基因相关的癫痫，其表现出非常独特的遗传现象，值得特别强调。在这种情况下，位于X染色体上的 PCDH19 基因只在女性中引发疾病，而男性虽然携带该突变但通常表现为健康的传递者。需要注意的是，已有报道发现部分男性存在嵌合体状态，且有证据表明这些携带突变的男性可能存在一些轻微的行为特征。

这种“反向 X 连锁遗传”机制被认为与细胞干扰（cellular interference）有关：PCDH19 基因参与细胞间通讯，其功能丧失在纯合突变女性或半合子男性中可能并不引发表型异常，但在杂合突变的女性中却可导致显著的临床表现。
 

最后，除了新发突变（de novo variants）所带来的主要影响之外，在部分发育性与癫痫性脑病（DEE）病例中，还发现存在多个致病变异并存的证据，提示在这些疾病的某些亚型中可能存在寡基因（oligogenic）遗传机制。

广泛性癫痫的基因检测（Genetic Generalized Epilepsies, GGEs）

遗传性广泛性癫痫约占所有癫痫病例的 15%–20%。该类癫痫通常表现为：失神发作（absence seizures）、肌阵挛发作（myoclonic seizures） 和 广泛性强直-阵挛发作（generalized tonic–clonic seizures），智力正常，脑电图（EEG）上表现为频率大于2.5 Hz 的广泛性棘-慢波放电（generalized spike-wave discharges），且影像学检查（如MRI）多无异常。

GGEs 过去被称为“特发性广泛性癫痫（Idiopathic Generalized Epilepsies）”，但在新版本的 国际抗癫痫联盟（ILAE）癫痫分类中，这一术语已被“遗传性”所取代，以强调该类癫痫明确的遗传学基础（参考文献130）。不过，在提及以下四种具体综合征时，仍可使用“特发性广泛性癫痫”这一传统术语：

• 儿童失神癫痫（Childhood Absence Epilepsy）

• 青少年失神癫痫（Juvenile Absence Epilepsy）

• 青少年肌阵挛癫痫（Juvenile Myoclonic Epilepsy）

• 单纯广泛性强直-阵挛发作（Generalized Tonic–Clonic Seizures Alone，旧称“觉醒时发作”）

遗传性广泛性癫痫的遗传学证据：来自流行病学与双胞胎研究的支持

多种研究证据支持将此类癫痫重新命名为“遗传性广泛性癫痫”这一术语。

基于人群的家族聚集性研究发现：GGE 患者一级亲属患癫痫的风险是普通人群的多达 6 倍（参考文献118）。

此外，多项双胞胎研究也表明：单卵双胞胎中 GGE 的一致性（concordance）明显高于双卵双胞胎（参考文献26, 155）。在一项涵盖来自丹麦、挪威和美国的 1,323 对癫痫双胞胎的大型研究中：

• 单卵双胞胎中 GGE 的一致性为 0.66，而双卵双胞胎为 0.10（p < 0.0001）；

• 各亚型也显示出显著差异：

  • 儿童失神癫痫：0.55 vs. 0.10（p < 0.01）

  • 青少年失神癫痫：0.89 vs. 0.13（p < 0.01）

  • 青少年肌阵挛癫痫：0.53 vs. 0.08（p < 0.0001）

  • 单纯强直-阵挛发作：0.40 vs. 0（p < 0.05）

此外，多个家族成员同时患有GGE的家系早已被广泛观察到。在国际性 Epi4K 联盟招募的 303 个患有常见癫痫的多成员家系中，117 个家系（38.6%）仅分离出 GGE 表型（参考文献48）。

在这些家系中，失神癫痫表型往往在同一家族中聚集，与青少年肌阵挛癫痫相互独立。有趣的是，这些家系中患病者中女性显著多于男性。
 

遗传性广泛性癫痫的分子遗传学

GGE 的遗传结构长期以来不断是一个未解之谜。以下两个观察结果表明 GGE 多数呈现多基因遗传模式：

• (a) GGE 患者的兄弟姐妹罹患癫痫的风险约为 8%，远低于常见的常染色体隐性（25%）或显性（50%）遗传疾病的预期风险；

• (b) 多数患者无明显的直系家族史。

尽管如此，部分病例确实表现出孟德尔遗传模式。早期研究发现，GABRG2 基因（编码 GABAA 受体γ2亚基）的错义突变可导致儿童失神癫痫和热性惊厥，该发现来源于一个澳大利亚大家系。随后在一个加拿大法裔家系中发现，GABRA1 基因（编码α1亚基）的致病性错义突变与常染色体显性青少年肌阵挛癫痫（JME）相关。虽然这两个基因后续在其他个体中也发现了致病突变，但它们在 GGE 中属于罕见的单基因致病因素。

在 GGE 群体中更常见的，是 SLC2A1 基因（编码葡萄糖转运蛋白1，GLUT1）的致病突变。最初，该基因突变与一种严重的婴儿期代谢性脑病相关，后来也在表型较轻的家系中发现，例如：

• 以显著失神发作为主要表现的癫痫、

• 运动诱发性发作性运动障碍（运动后出现四肢肌张力障碍或舞蹈样动作）、

• 智力常常正常。

基因解码显示，SLC2A1 突变约占：

• **早发性失神癫痫（发作年龄＜4岁）**的约 10%；

• 典型 GGE 的约 1%。

这些变异的发现对于患者的诊断与治疗有重要意义。GLUT1 是跨越血脑屏障转运葡萄糖的关键载体，葡萄糖是大脑的主要能量来源；因此 SLC2A1 的突变会导致 GLUT1 缺乏，从而影响大脑对葡萄糖的摄取，进而引发神经元功能障碍。此类患者通常对**生酮饮食（ketogenic diet）**反应良好，因为酮体可作为替代能量来源绕过代谢缺陷，不仅有助于控制癫痫发作，甚至可在部分患者中改善智力。

对 GGE 孟德尔型致病因素的探索仍在继续。一项近期研究指出，ICK 基因（编码肠细胞激酶）的杂合突变可能导致 JME，在 310 例中发现 22 例 ICK 突变（占 7%）。但一项后续对 1,149 名 GGE 患者和 5,911 名匹配对照进行的多中心 WES 分析，并未发现 ICK 突变在 GGE 或 JME 中显著富集。具体而言，在 357 例 JME 患者中，未发现任何非同义突变的等位基因频率 ≤0.1% 的 ICK 变异。这一缺乏重复验证的结果表明 ICK 在 JME 中的致病性值得质疑。

三项近期的 WES（全外显子组）病例-对照研究进一步揭示了 GGE 中稀有变异的在疾病发生中的作用：

1. Epi4K 联盟和癫痫表型/基因组项目发现，在 640 名具有家族史的 GGE 患者中，已知显性癫痫基因（包括癫痫性脑病基因）的超稀有有害变异有过度富集，尽管无单个基因达到统计显著性。令人意外的是，癫痫性脑病基因（通常为新生突变）也出现在 GGE 家系中，与传统上 GGE 和癫痫性脑病为两大不同类别的看法相悖。

2. EPICURE、EuroEPINOMICS CoGIE、EpiPGX 联合研究在三个独立的 GGE 队列（共 1,092 例）中复制性地发现了GABAA 受体亚基基因的稀有错义变异富集。

3. Epi25 联盟在更大的 GGE 队列（3,108 例）中，证实了上述两项研究结果，并进一步发现：在受限基因（constrained genes）、已知显性癫痫基因和某些癫痫靶点基因中，超稀有有害变异显著富集。虽然无单个基因达到统计学显著性，但与之最相关的基因包括：

   • 高度保守的受限基因；

   • 离子通道编码基因，如 CACNA1G、EEF1A2 和 GABRG2。

过去十年的研究还强调了拷贝数变异（CNVs）在癫痫，包括 GGE 中的风险作用。特别是以下 三个重复性缺失区域 与 GGE 密切相关，约 3% 的患者携带其中至少一个：

• 15q13.3 缺失（包括 CHRNA7，编码 α7 烟碱乙酰胆碱受体亚基）；

• 15q11.2 缺失；

• 16p13.11 缺失。

其中 15q13.3 缺失对 GGE 的风险最大（OR=68.2，95% CI: 28.5–181.2）。这些 CNV 也是其他神经发育障碍（如智力障碍、自闭症谱系障碍、精神分裂症）的风险因子，许多患者可能同时具有多种临床诊断。一项病例-对照研究指出，在 GGE 合并智力障碍的患者中，这三种 CNV 的频率是 GGE 单独发作患者的三倍以上。

多项 全基因组关联研究（GWAS） 评估了常见遗传变异对癫痫（包括 GGE）发病风险的影响，但早期研究因样本量较小和统计效能不足而受到限制。

一项两阶段 GWAS研究纳入了 3,020 名欧洲血统的 GGE 患者和 3,954 名对照人群，提示在 2p16.1 和 17q21.32 染色体区域存在常见风险等位基因，并对 SCN1A 基因座与 GGE 的相关性给予了初步证据。此外，该研究还报告了以下显著关联：

• 1q43 与 **青少年肌阵挛癫痫（JME）**相关；

• 2q22.3 与 失神癫痫相关。

2011 年，国际抗癫痫联盟（ILAE）启动了一个名为 癫痫复杂性疾病联盟（Consortium on Complex Epilepsies） 的项目，旨在将荟萃分析方法应用于癫痫领域的 GWAS 研究。

• 第一个相关的荟萃分析于 2014 年发表，涵盖了 8,696 名癫痫患者和 26,157 名对照人群；在 GGE 子群（n = 2,606）中，研究再次在 2p16.1 发现了全基因组显著关联，涉及的候选基因为 VRK2 或 FANCL，这一结果也出现在此前的 GWAS中。

• 第二次更大规模的荟萃分析于 2018 年发表，研究纳入了 15,212 名癫痫患者与 29,677 名对照。在 GGE 子群（n = 3,769）中，研究共发现了 11 个全基因组显著关联位点，其中 7 个为新发现。这是在这一高度遗传倾向癫痫亚群中的一次重要突破，因为此前的遗传研究只取得了有限成果。

这些新发现涉及的基因主要包括：

• 离子通道亚基；

• 转录因子；

• 维生素 B6 代谢酶等。

值得注意的是，这些位点中若干最具潜力的候选基因，与已知的抗癫痫药物靶点或单基因癫痫致病基因存在重叠。

此外，**分区遗传力分析（partitioned heritability analysis）**指出 **背外侧前额叶皮层（dorsolateral prefrontal cortex）**是关键脑区，这一发现与多项关于 GGE 的独立研究结果一致。

最后，在 GGE 各具体综合征中，研究还发现：

青少年肌阵挛癫痫（JME）在一个新的基因位点上存在显著关联；

儿童失神癫痫在两个已知广泛性癫痫相关的位点上也发现了显著关联。

 

局灶性癫痫（Focal Epilepsies）

局灶性癫痫占所有癫痫的 60%，传统上被认为是非遗传性疾病。这种（错误的）认知与一个常见观察有关：许多因 中枢神经系统既往损伤（如头部外伤、中风、脑部感染或肿瘤）导致的癫痫多为局灶性。然而，越来越多的证据表明，遗传因素在局灶性癫痫中发挥着重要作用。

局灶性癫痫的遗传贡献：流行病学、双胞胎和临床研究的证据

基于人群的流行病学研究发现，局灶性癫痫患者的一级亲属，其发生癫痫或癫痫发作的风险是普通人群的 2 至 3 倍。这一家族风险的大小取决于癫痫的病因：

• 对于病因不明的局灶性癫痫患者的一级亲属，风险增加超过 两倍；

• 对于病因来自产前/发育性因素的患者，其一级亲属风险增加接近 五倍；

• 而对于病因在出生后取得（如创伤、感染等）的患者，其一级亲属风险并未增加。

尽管如此，遗传因素可能也在最后这一类（取得性癫痫）中起一定作用。例如，在丹麦一项包含超过 160 万人的人群研究中发现，在严重颅脑外伤后，有癫痫家族史者开展为癫痫的风险增加超过 10 倍。

此外，尽管局灶性癫痫患者的亲属若发病也往往表现为局灶性癫痫，但研究发现，不论患者是局灶性癫痫还是广泛性癫痫，其亲属开展为局灶性癫痫的风险都约为 普通人群的 2.5 倍，这提示两类癫痫可能具有共同的遗传基础。

多项双胞胎研究显示，同卵双胞胎局灶性癫痫的一致率为 0.21–0.40，而双卵双胞胎仅为 0.03–0.12。这种一致率也与具体的病因和癫痫综合征有关。

在一项澳大利亚对 418 对双胞胎的研究中，对于病因不明的颞叶癫痫（即无病灶的颞叶癫痫），单卵双胞胎的一致率高达 0.82，而双卵双胞胎为 0（p = 0.003）。但对于由结构性或代谢性病因引起的局灶性癫痫，两类双胞胎之间的一致率无明显差异。

一些已知的家族性局灶性癫痫综合征也已被描述，每种都有其定义特征，其中包括：

常染色体显性睡眠相关高运动性癫痫（之前称为常染色体显性夜间额叶癫痫）：其特征是成簇的短暂局灶性运动性发作，表现为过度运动或强直性动作，常被误诊为梦游、精神疾病或正常的睡眠现象；

家族性内侧颞叶癫痫：约占所有新诊断无病灶内侧颞叶癫痫的 20%，但由于其发作较轻、主要表现为 似曾相识（déjà vu），若不主动追问家族史，通常会被忽略；

常染色体显性听觉特征性癫痫：表现为伴有听觉幻觉/错觉或感受性失语症的局灶性发作；

具有多发灶的家族性局灶性癫痫：同一家族中的不同成员其癫痫发作起源于不同的大脑区域（如额叶、颞叶、顶叶或枕叶）。
 

局灶性癫痫中的基因发现

令人惊讶的是，第一个被发现与癫痫相关的基因，正是源于局灶性癫痫。
早在1990年代中期，研究人员在一个澳大利亚大家族中发现：CHRNA4 基因（编码神经元型烟碱型乙酰胆碱受体 α4 亚基）上的一个错义突变会导致常染色体显性睡眠相关高运动性癫痫（autosomal dominant sleep-related hypermotor epilepsy，原称夜间额叶癫痫）。

这一发现拉开了癫痫基因发现的序幕，尤其是 孟德尔遗传型癫痫中的 离子通道基因。随后陆续发现了几个与局灶性癫痫相关的基因，包括：

• KCNQ2 和 KCNQ3：电压门控钾通道基因，与自限性家族性新生儿癫痫相关；

• SCN2A：电压门控钠通道 α2 亚基基因，与自限性家族性新生儿-婴儿期癫痫相关；

• LGI1：编码一种神经分泌蛋白，涉及常染色体显性听觉特征性癫痫。

然而，这些早期的发现并未引发一系列局灶性癫痫基因的发现潮，相反，接下来的几年进入了一个相对沉寂的时期，期间很多候选基因研究都未能取得突破，有些所谓的新发现也无法重复验证。

随着下一代测序技术（NGS）的应用，癫痫基因在疾病中的主导性作用迎来了新一波发现浪潮，也重新激发了人们对局灶性癫痫分子遗传学的关注。

其中一个重大突破是发现GATOR1 复合物的亚基基因在局灶性癫痫中的关键作用。GATOR1 是 mTOR 信号通路的负调节因子，其组成基因包括：

• DEPDC5

• NPRL2

• NPRL3

基因解码发现：

• 在 13 个“灶位可变的家族性局灶性癫痫”家系中，有 10 个家系携带 DEPDC5 致病突变；

• 在 82 个较小的无结构异常的家族性局灶性癫痫家系中，也检测到 10 例 DEPDC5 突变；

此后，DEPDC5 也被发现与其他类型的局灶性癫痫有关，包括：

• 常染色体显性睡眠相关高运动性癫痫；

• 罕见的 自限性中心-颞棘波癫痫；

• 与 大脑皮层发育异常相关的局灶性癫痫；

此外，NPRL2 和 NPRL3 的致病突变也在一些 家族性和散发性局灶性癫痫患者中被发现，是否伴有脑结构异常皆有报告。
 

随着下一代测序技术的出现，研究者在局灶性癫痫基因发现方面取得了更多重大进展。

KCNT1 基因（编码一种钠门控钾通道亚基）已被证实与多种癫痫类型相关，包括：

• 婴儿期迁徙性局灶性癫痫，

• 严重的常染色体显性睡眠相关高运动性癫痫，

• 其他无病灶和有病灶的局灶性癫痫。

GRIN2A 基因（编码N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）的 GluN2A 亚基）则与所谓的癫痫-失语谱系有关。这个谱系表现为从接近正常发育、伴轻度局灶性癫痫和语言发育迟缓/言语失用，到严重的发育性癫痫性脑病（DEE）不等的表型。

• 轻度表型通常源于 氨基端或配体结合结构域的错义突变，或是导致 NMDAR 功能缺失的无义突变；

• 严重表型则多由 跨膜或连接结构域的错义突变引起，常造成 NMDAR 功能增强。

此外，RELN 和最近发现的 MICAL-1 被认为与一些患有 听觉特征性癫痫（且检测不到 LGI1 致病突变）的家族相关，但这些发现仍需进一步验证。

两项近期的大型国际合作研究表明，极罕见的基因变异（ultrarare variants），即便是那些以往被认为只与罕见且严重癫痫相关的基因，也可能参与到常见癫痫类型的发病中。

例如：

• 在 Epi4K 联盟和 Epilepsy Phenome/Genome Project 的一项研究中，研究人员对 5,704 名个体进行了外显子组测序（WES），结果发现，在 有家族史的无病灶局灶性癫痫患者中（即“家族性取得性局灶性癫痫”，n = 525），已知癫痫基因中存在 极罕见有害变异的比例显著升高；

• 而在 无家族史的散发性非取得性局灶性癫痫患者中（n = 662），则未发现类似富集现象。

在“家族性非取得性局灶性癫痫”中，排名前五的基因分别是：

• DEPDC5

• LGI1

• PCDH19

• SCN1A

• GRIN2A

这些结果与另一项由 Epi25 联盟进行的研究结果相一致。该研究分析了 17,606 名个体的 WES 数据，在 无病灶局灶性癫痫患者（n = 5,331）中发现：

• 极罕见有害编码变异呈现轻度富集，

• 而这些患者中大多数为散发性非取得性局灶性癫痫（其中仅 5% 有一级亲属癫痫史）。

除了生殖系（germline）突变，近期研究还表明，**局限于脑组织的体细胞突变（somatic variants）**也是局灶性癫痫潜在的“隐性遗传因素”。

其中，研究特别关注了mTOR 信号通路相关基因（如 TSC1、TSC2、MTOR、PIK3CA、AKT3、DEPDC5）的脑体细胞突变，这些突变可能引发不同类型的皮层发育异常（MCD），从而导致局灶性癫痫。相关病变包括：

• 结节性硬化综合征，

• 局灶性皮质发育不良，

• 半侧巨脑畸形。

某些情况下，癫痫的发生源于 mTOR 通路负调节基因中同时存在生殖系突变和体细胞突变，即所谓的“双打击模型”（two-hit genetic model）。

此外，其他信号通路中的体细胞突变也可引起与局灶性癫痫相关的脑病变，例如：

• Sonic Hedgehog（音猬蛋白）通路 —— 与下丘脑错构瘤相关；

• MAPK/ERK 通路 —— 与 Sturge–Weber 综合征中的脑膜血管瘤或神经节胶质瘤相关。

值得注意的是，最近的研究表明，SLC35A2 基因（编码 UDP-半乳糖转运蛋白）的体细胞突变与一些有或无脑影像学病灶的局灶性癫痫有关。

有趣的是：

• 一些患者在 MRI 上并无可见病灶；

• 但病理检查发现，这些患者中的一部分存在局灶性皮质发育不良的特征。

随着研究深入，预计未来将发现更多携带致病性体细胞突变的患者，以及更多顺利获得体细胞变异参与局灶性癫痫发病的新基因。

 

惊厥（Febrile Seizures）

惊厥是最常见的癫痫综合征，影响大约 3% 的5岁以下儿童；在世界某些地区，其发病率可能更高。其特征是在幼儿（通常为 6个月至5岁之间，但更广义的定义包括 1个月至6岁）发热时出现的 抽搐性发作，但并不伴有中枢神经系统感染。

过去，人们认为惊厥与癫痫（即反复的非热性癫痫发作）是两个独立的问题。这是因为惊厥通常预后良好，而且家庭及医生希望避免“癫痫”这一诊断带来的社会污名化。然而，惊厥与癫痫之间的关系如今被认为更为密切和复杂，而遗传学研究及基因解码在揭示这种联系方面起到了关键作用。在介绍遗传因素前，几个临床问题值得讨论。

惊厥的诊断

对于首次发热性发作，或具有不典型特点的复发性发作，必须考虑是否存在脑部感染；是否进行脑脊液穿刺和影像学检查，需依据患儿年龄、发作持续时间、临床状态、恢复速度等因素而定。

另一方面，真正的惊厥有时会被误诊为晕厥事件（如高热时发生的热性晕厥），或是高热性谵妄（通常出现在高热的幼儿中）。

还有一个常见的误诊是：在孩子有过一次惊厥之后，后续即使不发热，只要出现类似症状，就被再次归类为惊厥发作，特别是在孩子有轻微不适时。这是一种错误的诊断，应当进一步评估是否存在其他疾病。

惊厥的预后

对于真正的惊厥，大约 2/3 的患儿仅发作一次，约 1/3 的患儿会有数次复发，尽管偶尔复发频率较高。

一项纵向研究发现，大约 7% 的惊厥患儿会开展为反复非热性癫痫发作或癫痫。

在某些儿童癫痫综合征中，发作的起始阶段可由惊厥触发，包括：

• 自限性儿童中央颞区棘波癫痫，

• 一些 遗传性广泛性癫痫（GGE）。

在这些情况下，推测是由于癫痫性脑部高兴奋状态受到发热诱发而引发发作。

某些 癫痫性脑病 的首次发作也可能出现在发热时，最典型的例子是 Dravet 综合征，其由 SCN1A 基因的致病突变引起。

此外，还有一种被称为 “惊厥加”（Febrile Seizures Plus，FS+） 的疾病状态，进一步模糊了惊厥与癫痫之间的界限。其特点是：

• 发作时间超出传统惊厥定义的年龄范围（1个月–6岁）；

• 或者在无发热时也出现癫痫发作。

这种情况通常发生在 GEFS+（广义性癫痫伴热性惊厥加）家系中。在这些 GEFS+ 家族中，个体的表现可能包括：

• 单纯惊厥；

• FS+；

• FS+ 伴有额外的局灶性或广泛性癫痫发作；

• 少数甚至开展为癫痫性脑病。

长期以来，人们还观察到惊厥（尤其是持续时间较长的惊厥，包括热性癫痫持续状态）与后续出现 海马硬化的颞叶癫痫 有一定联系。虽然这一领域的文献复杂且存在争议，但以下机制已较为明确：

• 持续性惊厥 → 海马肿胀 → 海马硬化；

• 但也有研究认为某些患儿可能存在先天性海马结构异常，并且部分证据支持存在遗传背景。

一项名为 FEBSTAT 的大型前瞻性研究表明，以上两种机制可能共同参与。

惊厥的临床遗传学

惊厥具有显著的遗传倾向：

• 其复发风险比正常人群高约 4 倍；

• 同卵双胞胎的发病一致率为 0.6。

存在一些具有 常染色体显性遗传模式的家系，即使是在流行病学研究样本中也可观察到。

遗传分离分析显示，部分家系可能遵循显性遗传规律，但大多数则显示为复杂、可能为多基因遗传。

在 GEFS+ 中，已有大量 常染色体显性遗传的家系 被发现，其中 约30% 能鉴定出主要致病基因。不过，也有部分 GEFS+ 家系更符合复杂遗传模式。
 

分子遗传学

在 GEFS+（广义性癫痫伴热性惊厥加） 中取得了最多的进展。bifa必发(中国)基因检测发现，一些大家系中存在多个致病的罕见变异基因，部分突变也可能是新生突变（de novo）。

这些基因包括：

• SCN1A 和 SCN1B（钠通道亚基基因），

• GABRG2（GABA 受体基因），

• 以及最近发现的突触基因 STX1B。

这些家系中所携带的基因突变可能导致 临床表现多样化的综合征，从轻型的热性惊厥和FS+，到重型的 Dravet 综合征，因此给 预后咨询带来了挑战。

对于纯粹的家族性热性惊厥，尽管已有多个大家系被研究并报道了相关位点，但除个别带有 SCN1A 突变的罕见家族外，尚未发现主要的显性致病基因。

多基因对热性惊厥的贡献已顺利获得丹麦的一项**全基因组关联研究（GWAS）**进行了研究，研究对象包括 3,000 多名热性惊厥患儿 和 5,500 多名对照。

该研究发现，4 个基因座位与热性惊厥相关，分别涉及：

• 钠通道基因 SCN1A 和 SCN2A，

• TMEM16 家族基因 ANO3，

• 以及一个与 血镁水平 相关的区域（12q21.33）。

此外，在与疫苗接种相关的热性惊厥中，还发现了以下两个相关基因：

• IFI44L：一种 干扰素刺激基因，

• CD46：麻疹病毒受体基因。