【bifa必发(中国)基因检测】一个癫痫学者国际会议发言记录

本记录是由：约瑟夫·沙利文医学博士，加州大学旧金山分校（UCSF）威尔神经科研研究所神经学与儿科研教授，UCSF儿科癫痫中心主任，旧金山本尼奥夫儿童医院。录制时间：2021年3月26日。
视频原址：http://www.youtube.com/watch?v=QnjA5MFEvkM

开场白：

大家好！这是我第四次，或者第五次在这个会议上演讲了。回顾自己的职业生涯早期，其实那时候关于癫痫的诊疗变化并不多。但是现在，儿科和成人癫痫领域都迎来了前所未有的激动人心的时代。

我们现在拥有了更多做出精准诊断的能力，特别是在基因检测的时代背景下，这种能力对我们的癫痫管理方式产生了深远影响。今天我就想围绕这个主题和大家分享：基因检测如何改变癫痫诊疗。

我想强调一点——这已经不再是“学术研究”那么简单，它实实在在影响了临床决策。

利益披露：

这里是我的利益相关披露。有些是相关的，比如我在一些临床研究中担任主要研究者，其中的一些数据今天会呈现给大家。我也参与了一些制药公司的顾问工作，协助他们设计临床试验，希望未来能把新疗法真正带入临床。

学习目标：

今天我希望大家能掌三点核心内容：

掌握准确诊断癫痫所需的关键历史和临床要素。
我特别希望大家以后尽量不要再使用“癫痫样发作（seizure disorder）”这种模糊的术语。我们要学会更精准地描述癫痫类型，这不仅有助于医生之间的沟通，也能帮助患者和家庭更好地理解并认同自己的病情。
识别那些适合进行基因检测的高风险患者。
尤其是今天在场的成人科医生朋友，我想强调：即使你面前的患者是四五十岁、有智力障碍、没有明确病因，也值得考虑做基因检测——这可能对治疗带来意想不到的启发。
介绍一些“癫痫综合征特异性”的治疗方法。
这些是精准医疗在癫痫领域的实践案例，我会稍后详细展开。

癫痫的诊断：

尽管现在技术开展迅速，但癫痫的诊断方式其实几十年来没有发生太大变化——它依然是一种临床诊断。

关键在于病史，病史，还是病史。很多时候，我们顺利获得一次电话病史采集，加上一段手机拍摄的视频，就能做出非常准确的判断。

一个非常重要的知识点是：癫痫发作具有刻板性（stereotyped），即每次发作看起来都非常相似，因为它来自大脑的特定区域。

识别癫痫类型：

我们要特别注意这些细节：

发作的持续时间是几秒还是几分钟？
是否存在诱发因素，如发热、闪光、情绪激动等？
患者是否在第一次癫痫前就存在发育异常或神经系统异常？

然后我们进入一个重要分支：这些癫痫到底是局灶性的，还是全面性的？

研究表明，现在新诊断的儿童中，约三分之二属于局灶性癫痫，约20%属于明确的癫痫综合征，还有约10%在初诊时尚无法分类。

对于这10%的病例，视频脑电图、MRI或更先进的影像学检查就变得非常关键。

为什么要关注“癫痫综合征”？

有人可能会想，这是儿科癫痫专科医生特有的“执念”？不是的！这对实际治疗非常有价值。

癫痫综合征的判断主要依赖三个方面：

发作年龄
发作类型
发作间期脑电图表现（EEG）

一旦确定了癫痫综合征，比如确诊Dravet综合征，我们就可以明确告诉家属：“孩子的病是Dravet综合征，携带SCN1A基因变异。” 这样不仅对预后、遗传咨询有帮助，也会直接影响用药选择。

基因检测的临床价值：

我们曾做过一个研究，纳入了3岁以下新发癫痫患儿，全面记录他们接受的MRI、代谢筛查和基因检测。

结果很清晰：基因检测的阳性率达到25%，而且花费正越来越低。

其中：

SCN1A 是最常见的致病基因。
Rett 综合征相关基因也排在前列。
不少患者顺利获得基因确诊后，治疗方案发生了直接改变。

例如，有些基因变异意味着某些抗癫痫药物是禁忌的，有些则明确提示应首选特定药物。

成人癫痫也应考虑基因检测：

这一点我非常想强调给成人科医生。在成人患者中，尤其是那些合并智力障碍的人群，基因检测的诊断率也达到20%以上。

更重要的是，这些确诊中，有一半的患者原先诊断被更正，有的治疗策略也因此发生了改变。

结语：

我们今天所说的这些，都表明了一个方向：

基因检测不仅能让我们**“知道是什么病”，更能帮助我们“知道怎么治病”**。

虽然我们还没能“治愈”这些遗传性癫痫，但我们离精准治疗越来越近了。

我们最初接触到基因检测包时，情况就开始发生变化。后来进行了一项样本量更大的研究，年龄范围也扩大到了18岁到80岁，这些患者都有智力障碍。

这项研究历时多年完成，随着时间推移，基因检测包不断更新，所包含的基因数量也逐渐增加。最终我们看到，有约25%的患者被确诊，而其中一半的诊断结果直接导致了治疗方案的调整。

当然，前提是这些治疗调整真正能带来患者的改善。在这项研究中，绝大多数患者不仅调整了治疗，而且这些调整确实带来了临床上有意义的改善。

虽然这些研究规模较小、样本群体选择性强，但这些结果足以引发我们的兴趣。也就是说——

如果我们面对一位患有癫痫和智力障碍的病人，却始终找不到病因，那么我认为，是时候考虑使用癫痫相关的基因检测包了。

2021年基因检测的可及性

你可能会想：“这听起来不错，但这些检测费用太高，保险又不报销。”

确实如此，但情况正在迅速改变——一个关键原因，是制药公司与诊断实验室的合作增加。为什么？因为他们希望找到更多的目标患者来使用他们研发的精准药物。

以 Invitae 推出的“Behind the Seizure”项目为例，8岁以下、首次出现非诱发性癫痫发作的儿童，可以免费接受癫痫基因检测。若保险不覆盖，企业也愿意自行承担费用。

现在该检测包已扩展到304个基因，而我参与的研究当时仅有181个基因。

加州的医生还需要注意：对于加州医保（MediCal）覆盖的患者，无论年龄多大，都可以免费进行癫痫基因检测。这个信息可能并不广为人知，但是真的存在。

所以我再次强调：对于那些患有癫痫和智力障碍、却找不到病因的患者，基因检测是一种切实可行的诊断工具。

精准医学与Dravet综合征

让我们进入精准医学领域，聊聊Dravet综合征——一个我非常关注的癫痫亚型。

Dravet 综合征的患儿通常在出生6个月左右首次发病，癫痫发作往往持续10分钟以上，并常在发热状态下发生。之后，他们会出现多种类型的癫痫，包括局灶性和全身性发作。

这种病症高度耐药。我们现在知道，它的根本原因是 SCN1A基因的功能丧失突变，导致钠通道表达量减少一半。

重要的是——钠通道阻滞剂（常用于癫痫治疗）在这类患者中是禁忌的，不仅无效，甚至会加重病情。

一项研究对约85名患者的治疗历史进行了分析，发现使用钠通道阻滞剂时间超过11个月的患者，其智力开展（IQ/DQ）明显低于未长期使用的患者，平均差值高达20个IQ点。

这不是轻微的影响，而是会改变人生轨迹的巨大差异。换句话说——合理的用药选择，不仅影响发作频率，还能影响患者的终身能力。

癫痫发作仍广泛存在，诊断很关键

即便治疗，Dravet患者在成长过程中，发作仍很常见。

在欧洲进行的一项600多人的调查中，超过85%的患者在过去3个月仍有发作，而不到10%的患者实现3个月以上的发作控制。

而随着年龄增长，发作类型也会发生演变，如成人患者更多表现为强直-阵挛性发作或失张力发作，这让他们常被误诊为Lennox-Gastaut综合征。

所以——对于不明原因的LGS患者，请务必考虑进行基因检测，因为他们可能其实是Dravet患者，只是表现发生了“临床进化”。

Epidiolex与Fenfluramine治疗效果

Epidiolex（医用大麻）

两项关键研究显示，Epidiolex在Dravet患者中能将癫痫发作频率平均减少约30-40%。虽然不能完全控制，但对于每月发作十几次的患者来说，减少三分之一就是重大进展。

Fenfluramine

另一种新药 Fenfluramine，在临床试验中表现更惊人：

70%的患者发作减少超过50%
近50%的患者减少超过75%
某些患者甚至实现了长时间无发作

要知道，这类患者高度耐药，这种结果在过去几乎不可能实现。

重要提醒：Fenfluramine现在仅限Dravet确诊患者使用，这再次说明了基因确诊的重要性。

不仅是癫痫，还可能改善认知功能！

Fenfluramine研究中，还加入了一项叫“BRIEF”的量表，用于评估执行功能（如情绪调节、行为控制等）。研究本意是监测药物的负面影响，结果却发现：

那些癫痫发作减少75%以上的孩子，在情绪、认知等多个维度上，都有超过10分的改善，而10分被认为是临床上有意义的提升。

这意味着，我们不只是控制了癫痫，还可能提高了这些孩子的生活质量和开展潜力。

基因治疗：不再是幻想

多年来，许多家长问我：“我们知道是SCN1A基因突变，那可以做基因治疗吗？”

我曾经也怀疑自己这一代医生是否能看到它变为现实。

但如今，我可以告诉你：基因治疗已经开始临床试验。

TANGO技术（靶向增强核基因表达）

这是一种反义寡核苷酸（ASO）技术，利用细胞中原本“无功能”的RNA片段，顺利获得“唤醒”它们来让细胞合成更多有用蛋白，从而恢复基因表达至正常水平。

现在我们已经在全国范围内入组了十几位患者。

AAV病毒载体技术：一次性治疗

另外一种方式是使用腺相关病毒（AAV）载体，将基因表达调节机制直接带入脑内神经细胞。这种治疗方式可能实现一次给药、长期疗效。

当然，它需要顺利获得脑室注射，是一种更为复杂和侵入性的操作。但一旦成功，它可能实现长期纠正基因功能。

预计明年（2026年）将启动人类临床试验。

总结

我们今天讲的内容其实从一个非常基础的临床逻辑出发：

认真听病史
用基因检测确认诊断
避免使用模糊的“癫痫样症状”描述

从过去的“只是好奇知道原因”，到现在的“知道原因可以改变治疗和预后”，精准医疗已经不再是未来，而是当下。

而基因诊断也不只是帮助患者，更能反过来有助于新药研发，最终甚至可能实现治愈。

感谢你的聆听，我们一起努力，为患者带来更好的未来。

(责任编辑：bifa必发(中国)基因)