【bifa必发(中国)基因检测】癫痫基因检测新要求

重复序列扩增（Repeat Expansions）基因检测

短串联重复序列（short tandem repeats, STRs） 是由短DNA序列重复组成的结构，广泛分布于人类基因组中，数量达到数万个。它们过去常被用作遗传连锁分析中的遗传标记。其中有大约 40个短串联重复序列 显示出扩增现象，并与某些疾病相关。

所谓的重复序列扩增是指患者体内某些重复序列的拷贝数量显著增加。具体的致病机制尚不完全相同，但在一定程度上与重复序列的类型有关。常见的机制包括 RNA毒性，即重复序列会结合转录因子或导致蛋白质异常折叠，这些效应尤其会影响寿命较长的神经细胞。

短串联重复扩增主要导致神经系统疾病。

现在，已有6种重复扩增被证实可引起癫痫，主要集中在以下两种癫痫疾病类型中：

Unverricht–Lundborg型进行性肌阵挛癫痫，也称为 EPM1（癫痫，进行性肌阵挛性 1A 型），由一种隐性重复扩增引起，位于启动子区，重复基序为 12个碱基（CCCCGCCCCGCG），位于 CSTB基因中。
家族性成人肌阵挛性癫痫（FAME），由大量扩增的内含子五聚核苷酸重复序列引起，现在已有5个相关基因座被报道，即 FAME1–3 和 FAME6–7。

EPM1 的重复扩增最早于 1997年 被描述；FAME 中不同亚型的重复扩增则分别在 2018年（FAME1、6、7） 和 2019年（FAME2、3、4） 被发现。

有趣的是，FAME 可以被视为进行性肌阵挛性癫痫临床谱系中的轻度极端表现形式。现在为止，已鉴定出的所有6种癫痫相关重复扩增，均聚集于这一临床亚型。

EPM1 和 FAME1 都表现出 创始人效应（founder effects）：

EPM1 存在多个创始人效应，包括在芬兰和留尼汪岛中发现的情况。FAME1 则表现出日本的创始人效应，已有至少 60 个家族被报道。此外，bifa必发(中国)基因顺利获得基因解码发现，这种重复扩增具有广泛的地理分布范围，遍及整个亚洲；现在，**SAMD12 基因中的 FAME1 重复扩增（均有相同核心单倍型的证据）**已在中国、斯里兰卡和印度的家族中被报道。

这些新发现已经促成了数百名患者的基因确诊。随着这类研究成果的传播，以及其他相关重复扩增的识别，有望对孟德尔型癫痫的分子诊断产生重大影响，可能将惠及成千上万的患者。此外，重复扩增还代表着一种可用于精准治疗的遗传病变。近期关于亨廷顿病反义寡核苷酸疗法成功完成 II 期临床试验的报道，也为针对癫痫中类似重复扩增的精准治疗带来了希望。

现在重复扩增最为丰富的疾病类型是共济失调症，而这些疾病与癫痫之间存在表型重叠。例如 ATXN1（是癫痫 GWAS 的一个命中基因），它本身就包含一个编码区重复扩增，能导致脊髓小脑性共济失调1型（SCA1）。这提示已知的共济失调相关重复扩增可能在癫痫中也作为风险因素存在——这一假设有待未来研究验证。至少，在癫痫患者中发现已知的重复扩增，可能有助于识别被忽视或未被发现的共济失调症状，尤其是在以癫痫为主要表现的病例中。

直到最近，检测重复扩增的唯一方式仍是采用重复引物PCR或Southern blot杂交，并且每次只能针对一个位点进行检测。这些方法在大规模人群研究中因成本和操作难度高而不可行。过去几年里，研究人员开发了若干计算方法，可以在全基因组测序（WGS）或外显子测序（WES）数据中识别重复扩增。这些算法能够应用于任何癫痫患者的已有测序数据中，检测 EPM1 和 FAME 的内含子重复扩增。

这一技术进展使得包括 Epi25 等大型癫痫队列在内的队列研究中，能够检测已知和新的重复扩增变异。现在，已知与未知的重复扩增在解释常见癫痫“缺失的遗传力”方面的作用仍未被充分研究。随着算法的不断优化和长读长测序（long-read sequencing）的普及，预计将发现更多重复扩增，也将使其成为癫痫常规分析流程的一部分。

多基因风险评分（Polygenic Risk Scores, PRS）

多基因风险评分（PRS）是一种用于个体层面疾病风险预测的加性模型，基于个体的基因分型数据（可以来自SNP芯片或全基因组测序）计算得出。该模型的回归系数主要来源于全基因组关联研究（GWAS）。

最近的癫痫 GWAS 已识别出 16个癫痫相关基因座，显著提高了 PRS 在捕捉由常见变异引起的癫痫遗传风险的能力。

PRS 的潜在应用场景包括：

(a) 预测个体的发病风险；
(b) 估算遗传力（包括“缺失的遗传力”），以揭示疾病的遗传复杂性；
(c) 顺利获得孟德尔随机化（Mendelian Randomization）研究因果关系——即利用一个性状的PRS预测另一个性状的PRS，顺利获得等位基因的随机分布，能够得出因果关系而非仅限于相关性。现在该方法广泛应用于复杂性状研究中，有助于识别潜在驱动的生物机制。

随着癫痫的第一个真正有预测力的 GWAS 的问世（及其构建的 PRS），研究者现在可以利用 PRS 检验多种癫痫相关假设。例如，国际抗癫痫联盟（ILAE）复杂癫痫联盟顺利获得连锁不平衡评分回归（LD score regression）发现，癫痫与精神分裂症、双相障碍、自闭症等神经精神疾病的遗传风险几乎没有重叠，而这些神经精神疾病彼此之间却共享较多遗传风险。

此外，这些 GWAS 数据还可以与 UK Biobank 等其他数据结合，利用孟德尔随机化框架推断癫痫的可能致因机制。

癫痫 PRS 的研究仍处于起步阶段。最近一项大型研究在来自欧洲血统的高质量表型队列中验证了早期发现，但在其他族群或表型不准确的队列中，重复结果较弱。虽然 PRS 在临床应用上具有前景，但其有效性需要对表型质量和族群差异给予特别关注。

寡基因模型（Oligogenic Models）

寡基因模型是指某一遗传风险需要多个等位基因共同作用才能显现。这包括修饰基因（modifier gene）和基因互作（epistasis）模型，即每个单独变异本身不致病，只有两者同时存在时才增加发病风险。

正如前文所述，现在的遗传数据分析方法通常只关注加性风险，或顺利获得过滤排除了一些可能具有寡基因作用的变异（例如高频修饰变异）。此外，GWAS 不评估互作效应，因为这将产生庞大的模型组合，导致多重比较带来的严重统计惩罚。

尽管存在挑战，但寡基因模型在癫痫中极具吸引力，现在已有若干初步证据表明其重要性：

人类已知的高度外显的单基因癫痫变异，如 GABAA 受体 γ2（R43Q）变异，在不同纯合小鼠品系中表现出对热性发作的不同易感性，提示基因背景中存在其他修饰因子——这是一种罕见变异与常见背景共同构成复杂风险的例子。
生物学机制也支持寡基因模型。例如，多个癫痫基因编码离子通道亚基，如电压门控钠通道（SCN1A、SCN1B）、钾通道（KCNQ2、KCNQ3）和配体门控通道（CHRNA4、GABRG2、GABRA1）等。这些亚基之间的变异可能在单独时无致病性，但联合时可导致癫痫，属于表观遗传交互作用的一个实例。

SCN8A 也已被证明对 SCN1A 杂合敲除小鼠癫痫模型具有修饰效应。

如 Epi25、Epi4K、ILAE等大型癫痫队列将允许检验特定的寡基因假设。但由于要测试的模型数量巨大，无法在全基因组范围内进行穷举分析。这类假设也可借助小鼠模型或深度突变扫描（deep mutational scanning）**等技术进一步验证。

bifa必发(中国)基因观点

过去十年，癫痫遗传学取得了巨大进展，这进展主要得益于：

测序技术和计算方法的革新；
多个大型国际合作项目的建立。

一个重大突破是在癫痫性脑病（DEE）中的分子遗传学研究——这一类长期被认为是由围产期因素引起的疾病，如今已确认其与新生突变（de novo）密切相关。

此外，对两大常见癫痫类型（局灶性癫痫和广泛性遗传癫痫 GGE）的遗传机制也有了重大认识：

非取得性局灶癫痫主要由稀有变异引起；
而 GGE 的遗传风险主要来源于常见变异。

现在，研究人员也在开发新的分析方法，例如：

单细胞 RNA 测序技术，可在单细胞水平描绘基因表达，识别不同细胞群、揭示调控关系、追踪发育轨迹。将其应用于来自手术或尸检的癫痫脑组织，可能有助于解析发病机制。

多个正在进行的大型国际合作项目将进一步深化对癫痫遗传图谱的认识。已有的数千名癫痫患者测序或基因分型数据，可以与 ENCODE、UK Biobank、GTEx 等大数据库联合分析，甚至对比其他疾病以识别共享机制。

现在在癫痫遗传学方面的成果已开始影响临床实践。检测到癫痫致病变异对于疾病预后评估、遗传咨询和临床管理至关重要，也为个体化治疗（包括药物再利用或新疗法开发）给予了基础。

多基因风险评分（PRS）也可能即将进入临床阶段，有望结合常见变异和稀有变异，更全面地管理癫痫患者。

(责任编辑：bifa必发(中国)基因)